발명의 명칭 : 약리학적 활성 성분을 포함하는 다공성 구강붕해필

발명의 명칭 : 약리학적 활성 성분을 포함하는 다공성 구강붕해필름 및 이의 제조방법
기술분야

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본 발명은 기포 형성제, 기포 안정화제, 가소제 및 약리학적 활성성분을 포함하는 다공성 구강붕해필름 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
배경기술

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경구로 투여되는 제형으로는 정제, 츄어블정, 설하정, 캡슐, 액제 등의 다양한 구강 용해 제제 등이 있다. 이 중 일반 정제나 캅셀제 등은 약물의 복용이 곤란한 환자들에게는 복용의 어려움이 있는 단점이 있으며 액제의 경우 안정성이 떨어지고 용량이 정확하지 않다는 단점이 있다. 이에 따라 쉽게 복용할 수 있는 새로운 제제에 관한 필요성이 대두되고 있다.
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최근 다양한 연구를 통해 새로운 약물전달 체계를 갖는 제형들이 등장하고 있다. 고형제를 구강내 붕괴형태로 개발시킨 구강붕해정(ODT)도 이러한 결과물 중에 하나이다. 하지만, 구강붕해정 역시 일정하게 빠른 시간에 모든 약물이 붕해되지 않는 것이 일반적이고 다시금 물을 복용해야 하는 경우도 비일비재하다는 문제점이 지적되었다.
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이러한 문제점을 해결하기 위하여, 새롭게 제시된 제형이 최근 많이 언급되고 있는 구강붕해필름 제제이다. 이런 구강붕해필름 제제는 기존의 고형제, 액제 및 구강붕해정과 다른 몇몇 장점을 제공한다. 구강붕해필름 제제는 물이 없이도 복용할 수 있으므로, 정제나 캅셀제를 복용하기에 어려움을 겪는 노인뿐만 아니라, 어린이, 장애자, 침대에 누워 있는 환자, 그리고 바쁜 현대인들에게도 매우 유용하며 약물이 붕해되는 것이 기존의 어떠한 제형보다 발전된 모습인 것으로 평가된다. 특히, 약물이 구강점막으로 흡수될 경우 간초회통과도 회피할 수 있으므로, 구강붕해필름은 소화관으로부터 흡수되는 약물들 중에서, 간 대사를 많이 받는 약물들에 대해서도 적용할 수 있다는 장점이 있다. 따라서 필름의 물성 및 환자의 복용순응도를 위해 다양한 기술의 구강붕해필름 제형을 제조하고자 많은 시도가 이루어지고 있다. 이러한 장점에도 불구하고 일반정제나 구강붕해정과 비교하여 약물의 초기용출 및 용출률이 낮아지는 단점이 있으며, 이는 생물학적동등성을 갖는 복제약 및 개량신약 개발에 걸림돌이 되고 있다.
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특히 구강붕해 필름의 특성상 필름형성제로 주로 사용되는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(이하 HPMC라 칭한다), 풀루란, 폴리비닐아세테이트(이하 PVA라 칭한다), 폴리에틸렌옥사이드(이하 PEO라 칭한다), 젤라틴, 알긴산 등의 고분자들은 양호한 필름형성능력을 발휘해 구강붕해필름의 필름형제로 전체고형분의 10%-90%(중량%)로 가장 많이 사용되지만 첨가량이 증가할수록 약물의 붕해율, 용출률이 감소하는 특성을 가지고 있으며, 제약학적 활성성분이 난용성인 경우에는 용출률의 감소 경향이 더욱 심각하게 나타나는 등 제제개발의 큰 걸림돌이 되고 있다.
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기존의 알려진 난용성 약물의 용해도를 증가시키는 방법들에는 화학적 변형과 물리적 변형을 통한 방법이 있다. 화학적 변형의 일반적인 방법에는 염부착법과 수용성 프로드럭법이 있으며, 물리적 변형의 일반적인 방법에는 입자크기, 결정형 변형법, 결정 다형체 형성법, 계면활성 또는 사이클로덱스트린을 사용한 복합체 형성법 및 분산제를 통한 약물 분산법이 있다. 화학적 변형법은 약제학적 활성성분에 따라 적용이 어려운 경우가 있어 일반화하기 어렵고 용해도가 증가하면서 활성성분 고유의 쓴맛 등이 발현되는 경우가 많다. 물리적 방법의 경우도 정제나 캡슐에는 적용이 용이하지만 필름제의 경우 제조공정상 현탁액 또는 용액을 제조한 후 건조공정을 거치므로, 실제 적용하기 어려운 경우가 대부분이다. 특히 자주 적용되는 고체분산법도 필름형상으로의 제조가 어려워 필름형 제형에는 적용하기 어려운 한계점이 있다. 또한 미국출원특허 US 2012/0149713 에는 아리피프라졸 구강붕해필름의 용출률을 개선하기 위하여 가용화제를 사용하는 방법을 기술하고 있으나, 이는 특정의 결정형을 사용하고 있어 구강붕해필름의 용출률을 높이기 위하여 일반적으로 적용할 수 없는 단점이 있다.
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일반적으로 구강붕해필름을 제조함에 있어서, 다공성을 갖는 구강붕해 필름은 얇은 필름조직에 다공성을 부여함으로써 필름의 물리적 특성이 나빠져 필름의 강도가 현저히 낮아지는 문제점이 있으므로 제품의 품질을 고려하여 무공성 필름을 제조하여 사용하고 있다. 즉 필름액에서의 기포를 제거하기 위하여 오랜시간 동안 필름액을 방치하거나 매우 낮은 rpm으로 필름액을 교반하여 형성된 기포를 제거하는 방법이 사용되고 있으며, 이는 탈기 단계를 포함하는 구강붕해필름의 제조방법을 개시하고 있는 미국등록특허 7,425,292, 한국등록특허 10-1303479, 10-1188594 등에서도 확인할 수 있다.
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다만 최근 공극을 가진 구강 필름의 제조에 관하여 한국공개특허 10-2013-0003511 및 한국등록특허 10-0937625와 같은 몇몇 연구가 있었다. 그러나 한국공개특허 10-2013-0003511는 필름액 자체에 기공을 형성하는 것이 아닌, 미세 기공을 갖는 속붕해성 템플레이트를 제작하고 이에 약물을 별도로 도포하여 건조시킴으로서 약제학적 활성성분을 담지하는 경구용 속붕해성 필름을 제조하고 있으므로 산업상 이용가능성이 현저히 낮은 문제점이 있다.
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또한 한국등록특허 10-0937625에는 가용성 웹 공극필름 및 이의 제조방법이 기술되어있는데 이는 섬유가 적층된 망상조직의 가용성 웹 공극필름으로 섬유형성 고분자물질을 방사하여 제조한 망상조직의 가용성 웹으로 제조공정이 복잡한 단점이 있다.
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이처럼 최근 각광받고 있는 구강붕해필름을 제조함에 있어서 간단한 공정을 통해 필름 제형을 안정적으로 형성하면서 동시에 난용성 약물의 용출률을 현저하게 증가시킬 수 있는 필름 제형 및 이의 제조방법에 관해서는 아직까지 알려진 바 없으며 연구의 필요성이 지속적으로 있어왔다.
발명의 상세한 설명

기술적 과제

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본 발명자들은 간단한 제조방법을 통해 구강붕해필름에서 약물의 용출률을 향상시킬 수 있는 방법에 대하여 연구를 계속하던 중, 적절한 기포형성제, 기포안정화제, 가소제를 이용하여 다공성 구강붕해 필름을 제조하는 경우 다공성을 가진 필름에서 발생될 수 있는 브리틀니스(brittleness) 현상이 나타나지 않으면서 동시에 약물의 용출률이 현저하게 개선될 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
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따라서 본 발명의 목적은 기포 형성제, 기포 안정화제, 가소제 및 약리학적 활성성분을 포함하는 다공성 구강붕해필름 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
과제 해결 수단

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상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 기포 형성제, 기포 안정화제, 가소제 및 약리학적 활성성분을 포함하는 다공성 구강붕해필름을 제공한다.
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또한 본 발명은 (a) 기포형성제, 가소제 및 부형제를 용매에 용해시켜 기포가 형성된 용액을 제조하는 단계; (b) 상기 용액을 4,000rpm 내지 15,000rpm에서 균질기로 균질화시켜 균질용액을 제조하는 단계; (c) 상기 균질용액에 기포안정화제를 첨가한 후 500rpm 내지 1,500rpm에서 교반기로 교반하여 기포가 안정화된 필름액을 제조하는 단계; 및 (d) 상기 필름액을 건조시켜 필름을 성형하는 단계;를 포함하는 다공성 구강붕해필름의 제조방법 및 이러한 방법으로 제조된 다공성 구강붕해필름을 제공한다.
발명의 효과

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본 발명에 따른 다공성 구강붕해필름은 필름에 적합한 물성을 가짐과 동시에 필름 내에 미세 기공을 가짐으로써 약물의 용출률이 현저하게 개선되는 효과가 있으며, 저비용 및 단순화된 제조방법으로도 쉽게 제조할 수 있어 공정상의 우수성이 있다.
도면의 간단한 설명

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도 1은 비교예 3에서 제조된 필름의 단면, 두께 및 이의 표면을 1200배 현미경에서 관찰한 결과를 나타낸 도이다.
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도 2는 실시예 1에서 제조된 필름의 단면, 두께 및 이의 표면을 1200배 현미경에서 관찰한 결과를 나타낸 도이다.
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도3 은 비교예 3 및 실시예 1에서 제조된 필름에서의 아리피프라졸의 용출률을 측정하고 이를 대조약과 비교한 결과를 나타낸 도이다(A: 실시예 1, B: 비교예 3, R: 대조약, ODF: Oral Disintegrating Film).
발명의 실시를 위한 최선의 형태

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본 발명은 기포 형성제, 기포 안정화제, 가소제 및 약리학적 활성성분을 포함하는 다공성 구강붕해필름을 제공한다.
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본 발명에 따른 다공성 구강붕해필름은 필름에 적합한 물성을 가짐과 동시에 필름 내에 미세 기공을 가짐으로써 약물의 용출률이 현저하게 개선되는 효과가 있으며, 저비용 및 단순화된 제조방법으로도 쉽게 제조할 수 있어 공정상의 우수성이 있다.
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본 발명에 있어서, 다공성 붕해필름이란 미세기공을 함유한 붕해필름을 말한다.
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상기 기포 형성제는 계면활성제, 동물성계 기포제(카제인, 젤라틴 등), 고분자 기포제(셀룰로오스계의 고분자 중합물, 폴리아크릴레이트계의 고분자 중합물 등) 및 광물성계 기포제(도데실벤젠(Dodecyl Benzen)계의 화합물, 알루미늄 파우더)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, 바람직하게는 계면활성제일 수 있다. 계면활성제의 투입은 필름액 제조시 미세 기포의 발생을 원활하게 한다.
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상기 계면활성제는 비이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제 및 양쪽성 이온계 계면활성제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, 글리세린지방산에스테르, 수크로오스 지방산에스테르, 레시틴, 효소처리 레시틴, 폴리소르베이트, 솔비탄지방산에스테르 및 자당 지방산에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상 일 수 있다.
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본 발명에 따른 다공성 구강붕해필름은 다공성 구강붕해필름 총 중량 대비 0.1중량% 내지 10중량%, 바람직하게는 0.5중량% 내지 10중량%로 기포 형성제를 포함하는 것이 바람직하다. 기포형성제의 함량이 다공성 구강붕해필름 총 중량 대비 10중량%를 초과하면 기포의 발생량이 증가하나 과다한 기포가 발생되어 필름의 형성을 저해하고 제조된 필름의 물성을 저하시키게 된다. 또한 기포형성제의 함량이 0.5중량% 미만인 경우에는 본 발명에서 의도하고자 하는 다공성 필름을 제조할 수 없는 문제점이 있다.
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상기 기포 안정화제는 증점제, 겔화제, 수용성 고분자, 비수용성 고분자 또는 이의 조합일 수 있으며, 바람직하게는 플루란, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 폴리에틸렌옥사이드, 잔탄검, 구아검, 로커스트빈검, 전분 및 전분유도체, 펙틴 및 펙틴가수분해물, 알긴산 및 알긴산 가수분해물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다. 증점제, 겔화제, 수용성 고분자, 비수용성 고분자 또는 이의 조합은 필름을 형성하고 필름액의 점도를 조절함으로서 기포를 안정화시킬 수 있다.
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또한 상기 기포안정화제는 알킬 셀룰로오스, 하이드록시알킬 셀룰로오스, 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스, 카복시알킬 셀룰로오스, 카복시알킬 알킬셀룰로오스, 카복시알킬 셀룰로오스의 알칼리 금속염, 카복시알킬 셀룰로오스 에스테르, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌 옥사이드, 카라긴산, 알긴산, 알긴산의 알칼리 금속, 수용성 키토산, 글루코산, 폴리아닐린, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리피롤, 폴록사머, 플루로닉 F-127(pluronic F-127) 및 페닐알라닌 함유 단백질, 레시틴 및 카보폴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
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또한 상기 기포 안정화제는 다공성 구강붕해필름 총 중량 대비 20중량% 내지 90중량%으로 포함되는 것이 바람직하다.
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상기 가소제는 다공성 구강붕해필름의 강도를 보완하기 위하여 사용되며, 필름의 유연성을 현저하게 향상시킬 수 있다. 가소제는 글리세린, 글리세롤올레이트, 중쇄 지방산, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 프로필렌글리콜 디카프릴레이트, 당류, 당알콜류 및 트리아세틴으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상을 사용하는 것이 바람직하다.
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또한 상기 가소제

結果 (繁體中文) 1:

本發明的標題: 藥理活性成分，包括多孔膜和製造方法年口腔硼砂技術領域[] 1本發明是形成的氣泡、 泡沫穩定劑、 增塑劑和藥理活性成分，包括多孔燒結的硼薄膜製造和如何這口頭。背景技術[] 2隨著平板電腦，咀嚼，舌下含化，膠囊，液體，可溶于各種口服製劑管理的口服製劑。這是一種一般的藥片或劑量的藥物，如帽細胞的我難纏的病人，困難的缺點，如果液體的能力下降的可靠性並不準確。這很容易被人關於新訂定的需要。[] 3近年來，新型給藥系統通過各種研究曾經出現在他們的公式。讓我的兄弟，崩潰的口腔的發展形式和口頭硼海澱 (ODT) 是這些可交付成果之一。然而，口頭硼海澱還定期做時間會通常不頓所有的藥物，有時需要再水是指出了這個問題。[] 4為了解決這些問題，大量的新建議的配方是在最近的口頭硼年薄膜配方中提及。今年硼口腔影片制定現有的和哥哥，還有幾個口頭硼海澱其他優點。口腔硼年薄膜配方可以採取無水，我 COP 到我的手機，平板電腦和遭受難以作出老人以及兒童、 殘疾人、 病人，躺在床上，讓忙碌的現代人非常有用的藥物將成為的硼任何以前的劑型多次被評為更好。尤其是，吸收藥物轉化為力量之間的秒時只是九次可以逃避，甚至通過口頭硼是從消化道藥物傷害電影，獲得大量的肝臟代謝吸收，藥物可以申請。因此電影屬性和病人遵守各種技術為口服製劑想製造了許多嘗試頓今年的電影。儘管有這些好處，一般的藥片或通過將它與早期的頓海澱湧和湧突水率比較口服藥物降低具有生物等效性的缺點，仿製藥，目前正在處理的新藥的開發和改進。[] 5由於這部電影的性質，尤其是口頭形式硼酸年零膜主要用於海德 Roxy 設定檔甲基纖維素 (HPMC 稱為)，樓淨資產收益率，在聚醋酸乙烯酯 (稱為 PVA)、 聚氧化乙烯 (PEO 稱為)，明膠，和長的山等，將創意與他們好成膜聚合物口頭硼-10%的總固體的電影兄弟的電影年-90%(重量 %作為最常見的) 但更多所以關於增加藥物降低頓年率，率的放電特性及受地域限制的有效的成分，如果放電率為成年人減少往往要更嚴重，例如發展，結構，似乎是一大障礙。[] 6溶解度的藥物稱為物理應變的增加我-可溶性方法，是通過化學轉換方式。在一個通用的辦法、 晶粒尺寸、 決定附加鹽法和化學轉化水溶性的 Pro 藥品法和物理變形的最常見方法是決定形狀變形，成形模具的表面活性劑或週期，糊精，形成一個複雜的藥物通過法律和分散劑分散。困難的如果你很難概括活性成分，如表現獨特的苦味的溶解度隨應用與此藥品的活性成分的化學轉化規律。在某些情況下，平板電腦的物理方法簡便，適用于製造過程的電影但暫停或解決方案製造乾燥後，在大多數情況下，很難適用于現實生活。尤其是，通常形狀的固體分散體的法律，適用于製造薄膜很難適用于膜式配方很難限制。根據美國專利提出我們也 0149713，2012 年菲 PRA 氣溶膠口頭硼-為了提高電影提供描述如何使用主題，排放率，但這是使用特定類型的電影做口頭硼放電率，改善一般不適用的決定。[] 7通常情況下，口頭硼年電影製作者，得到口頭與薄膜的多孔膜頓組織給出了薄膜的物理特性或孔隙度膜強度是顯著減少針對這一問題，所以通過使用非圍攻電影製造的產品的品質。這意味著為了擺脫氣泡的電影演員久于疏忽或非常低的轉速上電影菲林輸出相反，那裡是正在使用的形成的氣泡擺脫、 排氣步驟做片子的製造方法以及口腔硼-聯合國國家專利 7425292，韓國專利在 10-1303479，10-1188594，等可以找到的。[] 8只是最近就口服與微孔膜的製造韓國公共專利 10-2013年-0003511 和韓國已註冊專利了一些研究，如 10-0937625。然而，在 0003511 的公共專利 10-2013年-孔隙形成電影演員而是比其自身細泡狀屬海鰻地中海製作範本和分別適用于藥物乾燥藥品的活性成分在結合口腔屬於的嗖降解薄膜、 可能有問題，工業上，因為它大大降低。[] 9此外，韓國專利 10 0937625、 電影和可用性 Web 空隙的製造商描述如何這是纖維疊層網狀孔隙電影可用性在您組織的 Web 表單聚合物和纖維製作的可用性的組織 Web 妄想放熱製造過程是複雜的。[] 10作為最後一次大口腔硼海電影人在簡單的過程，同時又形成一層穩定的膜配方我可用性的藥物洗脫率可顯著提高薄膜配方和製造的方法，尚未就需要研究已知已連續了酒吧。本發明的詳細的說明技術上的挑戰[] 11誰發明了通過口服藥物從硼的年期利率的影片看到改善如何研究是繼續與適當的泡沫、 泡沫穩定劑、 增塑劑、 簡單的製造方法採用多孔製造口頭，如果在同一時間可以顯著提高和發現這個發明是完整的藥物洗脫率的現象不會出現的頓年膜孔隙率可以從電影與脆性健身 (脆性) 時生成。。[] 12因此，泡沫，本發明的目的泡沫穩定劑、 增塑劑和藥理活性成分，包括多孔膜的製造和做頓附近的口頭方式。在蘇丹的挑戰[] 13為了達到上述目的，本發明是泡沫、 泡沫穩定劑、 增塑劑和多孔含活性成分藥理口頭硼-今年的電影。[] 14此外，這項發明是 (a) 形成的氣泡、 增塑劑和溶劑為兄弟形成氣泡中的雜湊值的步驟製造解決方案;(B) 上述解決方案 4，3000rpm 15，000 rpm 均勻均勻溶液的同質化，製造階段;(C) 上述的齊次解穩定氣泡在我 500 rpm 後添加 1，500 rpm 穩定氣泡對攪拌器的步驟來製造薄膜;上述輸出菲林拍攝 (d) 為乾燥階段; 包括多孔口頭硼 — — 這種方式電影製造方法和年製造多孔口頭硼今年的電影。本發明的效果[] 15這是由於本發明多孔膜頓薄膜口頭做思想和在同一時間，因藥物洗脫的薄膜內微孔隙率是非常有效的和改進的、 低成本和簡化的製造方法也很容易可以製造過程卓越獎。繪圖，簡短的描述[] 16圖 1 是一個例子比較 3 單雙面、 厚膜和被製造成 1200 x 觀測結果的顯微鏡下可見的表面。[] 17雙面薄膜製造執行示例 1、 厚度和 1200 x 顯微鏡下可見表面觀察到的結果。[] 183 比較示例進行了在電影製造的氣溶膠的速率，這也表示結果的比較對條約的普裡皮 3 和示例 1 (答: 1，B: 是的進行比較的示例 3，: 條約 》，ODF: 口腔崩解片)。本發明的實施形式上最好[] 19本發明是形成的氣泡、 泡沫穩定劑、 增塑劑和多孔含活性成分藥理口頭硼-今年的電影。[] 20這是由於本發明多孔膜頓薄膜口頭做思想和在同一時間，因藥物洗脫的薄膜內微孔隙率是非常有效的和改進的、 低成本和簡化的製造方法也很容易可以製造過程卓越獎。[] 21在本發明中，多孔嗖從含有微孔隙電影電影伊朗海岸。[] 22상기 기포 형성제는 계면활성제, 동물성계 기포제(카제인, 젤라틴 등), 고분자 기포제(셀룰로오스계의 고분자 중합물, 폴리아크릴레이트계의 고분자 중합물 등) 및 광물성계 기포제(도데실벤젠(Dodecyl Benzen)계의 화합물, 알루미늄 파우더)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, 바람직하게는 계면활성제일 수 있다. 계면활성제의 투입은 필름액 제조시 미세 기포의 발생을 원활하게 한다.[23]상기 계면활성제는 비이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제 및 양쪽성 이온계 계면활성제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, 글리세린지방산에스테르, 수크로오스 지방산에스테르, 레시틴, 효소처리 레시틴, 폴리소르베이트, 솔비탄지방산에스테르 및 자당 지방산에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상 일 수 있다.[24]본 발명에 따른 다공성 구강붕해필름은 다공성 구강붕해필름 총 중량 대비 0.1중량% 내지 10중량%, 바람직하게는 0.5중량% 내지 10중량%로 기포 형성제를 포함하는 것이 바람직하다. 기포형성제의 함량이 다공성 구강붕해필름 총 중량 대비 10중량%를 초과하면 기포의 발생량이 증가하나 과다한 기포가 발생되어 필름의 형성을 저해하고 제조된 필름의 물성을 저하시키게 된다. 또한 기포형성제의 함량이 0.5중량% 미만인 경우에는 본 발명에서 의도하고자 하는 다공성 필름을 제조할 수 없는 문제점이 있다.[25]상기 기포 안정화제는 증점제, 겔화제, 수용성 고분자, 비수용성 고분자 또는 이의 조합일 수 있으며, 바람직하게는 플루란, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 폴리에틸렌옥사이드, 잔탄검, 구아검, 로커스트빈검, 전분 및 전분유도체, 펙틴 및 펙틴가수분해물, 알긴산 및 알긴산 가수분해물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다. 증점제, 겔화제, 수용성 고분자, 비수용성 고분자 또는 이의 조합은 필름을 형성하고 필름액의 점도를 조절함으로서 기포를 안정화시킬 수 있다.[26]또한 상기 기포안정화제는 알킬 셀룰로오스, 하이드록시알킬 셀룰로오스, 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스, 카복시알킬 셀룰로오스, 카복시알킬 알킬셀룰로오스, 카복시알킬 셀룰로오스의 알칼리 금속염, 카복시알킬 셀룰로오스 에스테르, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌 옥사이드, 카라긴산, 알긴산, 알긴산의 알칼리 금속, 수용성 키토산, 글루코산, 폴리아닐린, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리피롤, 폴록사머, 플루로닉 F-127(pluronic F-127) 및 페닐알라닌 함유 단백질, 레시틴 및 카보폴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.[27]또한 상기 기포 안정화제는 다공성 구강붕해필름 총 중량 대비 20중량% 내지 90중량%으로 포함되는 것이 바람직하다.[28]상기 가소제는 다공성 구강붕해필름의 강도를 보완하기 위하여 사용되며, 필름의 유연성을 현저하게 향상시킬 수 있다. 가소제는 글리세린, 글리세롤올레이트, 중쇄 지방산, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 프로필렌글리콜 디카프릴레이트, 당류, 당알콜류 및 트리아세틴으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상을 사용하는 것이 바람직하다.[29]
또한 상기 가소제

結果 (繁體中文) 2:

的名稱的發明：多孔膜及其製造口服硼藥理活性成分，其中包括的方法
在本領域[1] 本發明發泡劑，泡沫穩定劑，增塑劑，並且多孔口服藥理活性成分，包括太陽屋頂膜和它們的製備。方法背景技術[2]的製劑，可以通過口服途徑給藥包括片劑，咀嚼片劑，磺酸hajeong，膠囊劑，也有各種各樣的口服製劑，例如溶解。片劑或普通的膠囊，例如對於那些誰有困難，採取這種困難的病人服用該藥的缺點在這種情況下，降液能力的穩定是不正確的劣勢。因此，有需要一種可以很容易地採取提高新製劑。[3] 的製劑已通過各種研究最近出現了一種新的藥物遞送系統。主要開發口服和哥哥彭嘿癜口腔崩解形式（ODT）也是其中的一個結果中。然而，在該情況下，共同的，並再次採取水，同樣，在口腔中的硼的所有藥物解鎖快速時間常數不連biilbijae崩解注意到的問題。[4] 為了解決這個問題，新的製劑最近建議硼是很多口腔膜配方被提及。今年頭頓口服薄膜配方提供現有和弟弟，以及口服液海淀硼和其他一些好處。由於口服薄膜製劑頓採取停水，老人誰有困難服用藥片或膠囊，以及兒童，殘疾人，病人躺在床上，和忙碌的現代藥物也非常有用和解體據估計，超過任何現有製劑的高級狀態。特別是，有可能也避免首過肝當藥物通過口腔粘膜吸收，從口通過的硼藥物的膜從消化道吸收，因此可以應用到大量的藥物來獲得肝代謝。因此，嘗試了許多口服硼，以產生由多種技術對薄膜的物理性質的製劑和患者的服藥依從的膜。儘管有這些優勢相比普通片劑或口服液，並嗖海淀缺點是藥物和溶解速度的最初版本低，這已成為一個絆腳石新藥的開發和改進的通用版本具有生物等效性。[5] 特別是，口服頓一年由於羥丙基甲基纖維素主要是用在成膜劑膜的性質（以下簡稱為HPMC拉），支鏈澱粉，聚乙酸乙烯酯（以下簡稱為PVA d）中，聚環氧乙烷（PEO以下簡稱為D），如明膠聚合物，藻酸是在口中良好的成膜能力行使至多10％和90％的硼，在膜通過膜的兄弟（重量％）的總固體含量的被使用，但更多的藥物的量增加haeyul硼，它具有一個屬性，該屬性的溶解速率降低，藥物如果活性成分是微溶的化學有一種傾向，降低的溶解速率在這類試劑的發展的主要障礙出現更嚴重。[6] 在提高難溶性藥物的溶解度，以化學修飾和物理改性的方法現有已知我有一個辦法通過。化學改性的典型的方法可包括與一個水溶性前藥buchakbeop方法形成的鹽，的物理變形粒徑以正常的方式，晶體形式的修改方法中，確定形狀的形成方法，表面活性劑或藥物分散體的方法和使用的環糊精的分散劑與絡合物形成法有。化學修飾過程往往是困難的，有時難以根據活性藥物成分的溶解度以概括的應用是一種活性成分，例如增加的特定苦味的表達。對於物理方法也容易應用的片劑或膠囊，但由於經過乾燥工序和膜製備在製造過程中的情況下，懸浮液或溶液中，如果它是很難實際應用到大多數。該固體分散體的製備被頻繁施加，特別是薄膜狀的硬質覆膜的製劑法有應用硬限制。此外，美國專利申請US 2012/0149713描述了使用的方法，但增溶劑和改善阿立哌唑口服硼膜，這是通常以提高特定晶體形式的溶解速率，並用它來拍攝口服硼砂的溶解有跡象表明，不能適用的缺點。[7] 一般地，在口腔中的硼以製備薄膜，通過在薄膜的組織強度顯著下提供多孔薄膜具有口服硼惡化薄膜的物理性能的多孔性膜因此，這個問題一直是使用考慮到產品的質量製備的無孔膜。換句話說，和除去氣泡形成液體膜的方法是留給攪拌時間長或加載液體到一個非常低的轉速以除去氣泡在液體膜被使用，這是含硼到脫氣步驟中的口腔膜劑的製造方法並且其也確定在美國專利7,425,292的屬性，韓國專利註冊10-1303479，10-1188594中公開。[8] 然而，韓國專利韓國10-2013-0003511和薄膜性能方面的生產口腔與最後有一些研究，如10-0937625專利。然而，韓國專利公開10-2013-0003511的薄膜，不形成在液體本身的孔，使得具有細孔和海成分的模板sokbung此sikimeuroseo通過塗覆藥物用於口服使用負有藥物活性成分降解sokbung分別乾燥自生產的薄膜具有工業適用性顯著低。[10] 此外，韓國專利登記10-0937625，可用腹板間隙膜及其製備方法的方法中描述了可溶性纖維網的網眼的孔被層疊其缺點是複雜的製造纖維形成聚合物材料可溶於由紡絲方法製造成薄膜的網絡的網絡。[10] 因此，薄膜製劑通過一個簡單的過程在生產口服硼膜的聚光燈近年來可靠相對於形成在同一時間的膜，水溶性差的藥物製劑，以及它們的製備方法，它可以顯著增加的不溶解速度迄今已知，一直存在一個需要繼續研究。發明詳述的技術問題[11]，本發明人在口腔中，以通過硼的膜的製造方法簡單，繼續研究的方法，用於提高藥物的溶出速率，合適的發泡劑，泡沫穩定劑，用於通過口服硼砂生產多孔膜用增塑劑的多孔殼體可結合易碎清漆（脆性）現象的膜中產生不出現的同時，發現該站在藥物的溶解率顯著地提高，從而完成了本發明。[12] 因此，它是本發明的泡沫形成的物體劑，泡沫穩定劑，和增塑劑，以及提供一個多孔膜和含有所述藥理活性成分的製備方法通過口服硼的方法。技術方案[13] 本發明為了達到上述目的，發泡劑，泡沫穩定性劑，並且提供了包括口服硼增塑劑和藥理活性成分的多孔膜。[14] 在另一個方面，本發明包括：（a）細胞形成劑，增塑劑和溶解在溶劑中的賦形劑來製備所形成的氣泡的溶液; （B）中製備均勻的溶液勻漿在一均化器組4,000rpm至15000的溶液; （C）的所述細胞產生的穩定化膜溶液攪拌用攪拌器在500rpm至1500轉添加氣泡穩定劑的均勻溶液後; 和（d）通過乾燥該液體膜形成的膜;提供用於在所述口腔硼硼含有多孔膜口腔膜劑的這種方式，孔隙率所產生的製備方法本發明的效果[15] 本發明根據口服硼的多孔膜是有效的是由具有細孔的膜，並在同一時間的適當的物理性質的膜顯著，低成本和簡化的製造方法，也可以容易地通過該方法製備，以改善藥物的溶出率有優越性。附圖說明的[16] 圖1是示出觀察了生成膜的橫截面的比較例3，和1200倍的表面顯微鏡的厚度的結果的圖。[17] 圖2是實施例1的說明性橫截面，厚度和其表面觀察到從顯微鏡製備的薄膜1200倍。[18] 圖3是阿立哌唑在比較例3和實施例1中製備的膜的溶解速率的量度，它一個示出的比較和參照製劑的結果（A：實施例1，B：比較例3中，R：參考產品，ODF：口腔崩解片）。具體實施方式在對本發明[19] 本發明所形成的氣泡劑，泡沫穩定劑，和增塑劑提供了一種藥物口服多孔硼拍攝包含活性成分。[20] 根據由口服硼具有的物理性質適用於薄膜，並在同一時間，在膜中的微孔的本發明的多孔膜和改善藥物的溶出率明顯由具有，以低的成本和簡化了的製造方法的效果，也可以容易地製備在工藝具有優越性。[21] 在本發明中，多孔膜被崩解成一個含細孔它指的是崩解的薄膜。[22] 該發泡劑是一種表面活性劑，發泡劑動物含水體系（酪蛋白，明膠等），聚合的發泡劑和無機類發泡劑（聚丙烯酸酯類聚合物的纖維素類聚合物等的高分子聚合物）（十二烷基腔室苯化合物（十二苯）基，並且可以是從由鋁粉末組成的組中一個以上的構件），優選在最表面活性劑。在表面活性劑將在薄膜生產溶液中促進微氣泡的產生。[23]，其中表面活性劑的非離子表面活性劑，陽離子表面活性劑，陰離子表面活性劑和兩性離子表面活性劑選自的這些可以是在至少一種甘油脂肪酸酯，蔗糖脂肪酸酯，卵磷脂，酶處理卵磷脂，聚山梨醇酯，可以是至少一種選自脫水山梨醇脂肪酸酯和蔗糖脂肪酸酯組成的組。[24] 本發明根據口服硼〜0.1％（重量）的硼，以口服多孔膜相比，以重量的總重量，以10％的多孔膜，優選包含0.5％的泡沫形成劑，以10％（重量）。如果泡沫形成劑相比於口腔硼大於10％的總重量計，多孔薄膜的重量產生過多的氣泡的量的內容增加一個氣泡產生，從而降低膜和產生的膜的抑制形式的物理性質。另外，如果細胞形成劑的含量小於0.5重量％時，有不能產生的多孔膜可以預期在本發明中存在的問題。[25] 的泡沫穩定劑是一種增粘劑，膠凝劑，水溶性聚合物，水不溶性聚合物或它可以是它們的組合，優選支鏈澱粉，羥丙基甲基纖維素，聚醋酸乙烯，聚環氧乙烷，黃原膠，瓜爾膠，刺槐bingeom，澱粉和澱粉衍生物，果膠和果膠水解產物，藻酸和藻酸水解物它可以是至少一種選自下組中選出的。增稠劑，膠凝劑，水溶性聚合物，水不溶性聚合物，或它們的組合可以形成在膜中並通過調整液膜的粘度穩定的細胞。[26] 此外，泡沫穩定劑是烷基纖維素，羥烷基纖維素，羥烷基烷基纖維素，羧烷基纖維素，羧烷基纖維素，羧烷基纖維素的鹼金屬鹽，羧烷基纖維素酯，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚亞烷基二醇，聚亞烷基氧化物，卡拉ginsan，藻酸，鹼金屬藻酸鹽，水溶性脫乙酰殼多醣，葡萄糖酸，聚苯胺，醋酸纖維素，聚吡咯，泊洛沙姆，尼克F-127（普朗尼克F-127）及含有苯丙氨酸蛋白，選自由卵磷脂和羰馬球的組中選出還可以包括一種添加劑。[27] 此外，優選的是，該泡沫穩定劑包括在口腔中，以總重量的硼的多孔膜由20％至90％（重量）。 [28] 該增塑劑是一種多孔硼口服用於補充的溶液膜的強度，也能夠顯著地改善膜的柔韌性。該增塑劑是甘油，甘油油酸酯，中鏈脂肪酸，聚乙二醇，丙二醇，丙二醇辛酸酯，丙二醇二皺褶率，優選使用選自由糖，糖醇以及甘油三乙酸酯組成的組中的至少一個構件。[29] 此外，所述增塑劑

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的名字的發明人:藥理學學校登記冊,含有活性成分口頭大陸架,“球和電影和制造技術上頁
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1這個發明,形成了發泡、泡沫穩定,這一主題的藥理學和登記它的活性成分的口頭書架空間、電影和制造方法。返回上頁
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口頭、注射的藥丸,哥哥,一個業餘、鄭、膠囊、數額的沉默,各種口服藥物。一般的煉油或第費拉在細胞藥物藥丸的缺點,這種困難的病人的困難,這項建議,如果該數額的穩定和能力是不准確缺點。 因此,你可以很容易就需要採取新的制裁正在出現。返回上頁
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3]最近通過各種研究有一個新藥品傳遞系統的哥哥都會出現。